摘要：當(dāng)骨組織遭受創(chuàng)傷或植入骨替代材料后，組織內(nèi)不可避免地會(huì)引發(fā)不同程度的免疫炎性反應(yīng)。骨愈合微環(huán)境中炎癥的發(fā)生、調(diào)控、轉(zhuǎn)歸對(duì)骨組織最終修復(fù)效果起著關(guān)鍵作用。骨微環(huán)境中的免疫細(xì)胞是機(jī)體先天性固有免疫反應(yīng)的重要參與者，在局部微環(huán)境中對(duì)免疫細(xì)胞的主動(dòng)、精確調(diào)控有利于急性炎癥控制和協(xié)調(diào)成骨與破骨過(guò)程實(shí)現(xiàn)最佳的組織修復(fù)與再生效果。該文就骨愈合過(guò)程中微環(huán)境內(nèi)參與固有免疫反應(yīng)的主要免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞)的調(diào)控作用及對(duì)成骨影響進(jìn)行綜述。

　　關(guān)鍵詞：骨愈合;免疫調(diào)節(jié);中性粒細(xì)胞;巨噬細(xì)胞;T細(xì)胞;綜述

　　創(chuàng)傷、感染、腫瘤、先天畸形等疾病會(huì)引起不同程度的骨損傷或缺損[1]，對(duì)于較大范圍的骨缺損主要采用骨移植修復(fù)。而自體骨移植因其突出的骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性、成骨特性和低免疫原性被認(rèn)為是治療骨缺損的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但自體骨移植存在著供骨部位二次創(chuàng)傷、術(shù)后并發(fā)癥、可獲取的骨組織有限和移植骨吸收過(guò)快等不足[2]。

　　骨科方向評(píng)職知識(shí)：骨科護(hù)理論文發(fā)表期刊

　　目前隨著骨組織工程的深入研究，具有良好生物相容性的骨替代材料逐漸取代了以往的自體骨，進(jìn)而避免或減少了自體骨移植術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)及同種異體骨移植帶來(lái)的免疫原性和疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)[3]。免疫細(xì)胞在骨愈合過(guò)程中扮演重要作用。骨損傷后，首先進(jìn)入骨微環(huán)境中的炎性細(xì)胞為免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)。在早期炎癥微環(huán)境中免疫細(xì)胞通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子吸引各類(lèi)細(xì)胞進(jìn)入骨損傷區(qū)參與炎性反應(yīng)，同時(shí)募集骨組織內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)并調(diào)控其增殖、分化或凋亡。

　　研究發(fā)現(xiàn)成骨和破骨過(guò)程與免疫細(xì)胞間會(huì)通過(guò)兩者共有的調(diào)節(jié)通路[如核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB受體活化因子(RANK)/骨保護(hù)素(OPG)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)/鞘氨醇1磷酸酯受體1(S1PR1)]相互影響，此現(xiàn)象被稱(chēng)為骨免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。骨免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)概論的提出，既強(qiáng)調(diào)了在骨形成過(guò)程中宿主對(duì)移植物的免疫反應(yīng)，也強(qiáng)調(diào)了免疫細(xì)胞在骨修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，為骨愈合營(yíng)造了一個(gè)有利的免疫微環(huán)境。本文就免疫細(xì)胞在骨愈合過(guò)程中的炎癥調(diào)節(jié)作用和骨微環(huán)境中相關(guān)骨形成細(xì)胞的生物學(xué)作用進(jìn)行綜述，為臨床治療中構(gòu)建具有局部免疫調(diào)節(jié)作用的骨替代材料提供新的設(shè)計(jì)思路和方法。

　　1.免疫細(xì)胞參與早期炎性反應(yīng)

　　免疫調(diào)節(jié)在骨愈合過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在早期炎癥階段[4]。血腫形成和炎性反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)骨愈合的第一步[5]。骨髓內(nèi)含有大量造血干細(xì)胞和BMSC，前者可分化為巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和破骨細(xì)胞等，后者是成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，兩種干細(xì)胞共同參與骨愈合過(guò)程，使免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)緊密聯(lián)系。

　　近年來(lái)隨著對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)間相互影響的深入研究提出了新領(lǐng)域術(shù)語(yǔ)-骨免疫學(xué)，即骨損傷后，骨組織、骨內(nèi)膜、骨膜表面、骨髓和周?chē)�軟組織中血管破裂，血液外滲形成血腫;固有免疫系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞受血腫內(nèi)血小板衍生因子、補(bǔ)體片段、壞死細(xì)胞和局部組織內(nèi)巨噬細(xì)胞釋放的多種危險(xiǎn)信號(hào)的刺激發(fā)生早期募集，聚集的免疫細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子調(diào)控BMSC、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等組織修復(fù)細(xì)胞向損傷部位趨化及發(fā)生功能分化[5]。

　　對(duì)骨愈合免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的不斷探索，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞-成骨細(xì)胞系和單核-巨噬細(xì)胞-破骨細(xì)胞系間存在著復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[6]。靶向調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞促進(jìn)骨愈合和預(yù)防骨丟失成為骨組織工程研究的熱點(diǎn)。骨組織遭受外界不良刺激后，骨微環(huán)境中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-破骨細(xì)胞通過(guò)胞外分泌細(xì)胞因子的形式相互作用、影響。

　　2.中性粒細(xì)胞對(duì)骨愈合的調(diào)節(jié)

　　2.1中性粒細(xì)胞調(diào)控早期炎性反應(yīng)

　　中性粒細(xì)胞在組織損傷后12h內(nèi)進(jìn)入血腫，以分泌細(xì)胞因子的形式募集免疫細(xì)胞啟動(dòng)愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。免疫細(xì)胞表達(dá)的模式識(shí)別受體與進(jìn)入骨組織內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式相互識(shí)別后結(jié)合啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)，釋放促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生早期急性炎癥。骨髓中的中性粒細(xì)胞進(jìn)入外周血液循環(huán)后，在ELR+CXC趨化因子和CXCR2受體作用下經(jīng)白細(xì)胞黏附級(jí)聯(lián)反應(yīng)迅速遷移到炎癥或感染部位，通過(guò)吞噬活動(dòng)清除死亡細(xì)胞和細(xì)菌，為組織重建清理壞死區(qū)域[8]。

　　中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌和細(xì)胞碎片后形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)，表達(dá)、分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、MIP-1和CXCL1參與炎性反應(yīng)，使單核細(xì)胞向損傷或感染部位募集。中性粒細(xì)胞不但參與固有免疫反應(yīng)，還能以細(xì)胞因子旁分泌的形式直接或間接作用于DC和淋巴細(xì)胞調(diào)控獲得性免疫反應(yīng)[9]。中性粒細(xì)胞通過(guò)IL-23/IL-17/粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)信號(hào)軸調(diào)節(jié)其自身數(shù)目及炎性因子的表達(dá)影響局部微環(huán)境的炎癥狀態(tài)。

　　在G-CSF作用下誘導(dǎo)粒細(xì)胞-單核細(xì)胞(GMP)增殖，骨髓中增殖、成熟的中性粒細(xì)胞在G-CSF的作用下遷入愈合微環(huán)境;微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞分泌IL-17或以表達(dá)CCL2和CCL20趨化因子的方式募集輔助型T細(xì)胞(Th)17細(xì)胞間接調(diào)控IL-17的分泌，IL-17的表達(dá)增強(qiáng)可引導(dǎo)DC細(xì)胞產(chǎn)生G-CSF進(jìn)入骨髓中參與IL-23/IL-17/G-CSF信號(hào)軸正向調(diào)節(jié)循環(huán)誘導(dǎo)GMP增殖;研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌IL-23激活T細(xì)胞參與此循環(huán)[10]。在持續(xù)炎癥條件下，過(guò)度激活的中性粒細(xì)胞加重組織損傷。

　　2.2中性粒細(xì)胞影響骨修復(fù)

　　中性粒細(xì)胞除了參與啟動(dòng)炎性反應(yīng)，還在組織修復(fù)方面也發(fā)揮著重要作用。中性粒細(xì)胞可分泌參與組織修復(fù)的蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9);MMP9是一種促進(jìn)肌動(dòng)蛋白、微管蛋白、膜聯(lián)蛋白1和高遷移率族蛋白B1等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)(ICM)成分降解的消化酶[11]。MMP9的高表達(dá)有利于清除受損細(xì)胞釋放的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，減輕微環(huán)境中因損傷帶來(lái)的免疫炎性反應(yīng)。同時(shí)MMP9可激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)促進(jìn)骨基質(zhì)中血管新生和成熟，有利于骨組織重建良好血管網(wǎng)。

　　BASTIAN等[12]對(duì)閉合性骨折患者不同時(shí)間段內(nèi)分離的血腫內(nèi)容物分析發(fā)現(xiàn)：中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌富含合成纖維連接蛋白的ECM促進(jìn)骨折愈合;在傷后3~5d，中性粒細(xì)胞濃度出現(xiàn)顯著下降;第5天血腫內(nèi)才出現(xiàn)BMSC，隨著中性粒細(xì)胞的消退、BMSC的增多加速了骨愈合過(guò)程。表明：骨愈合過(guò)程中首先進(jìn)入骨微環(huán)境中的是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞而不是BMSC;KOVTUN等[13]發(fā)現(xiàn)Ly-6G-Ab耗竭小鼠體內(nèi)中性粒細(xì)胞導(dǎo)致小鼠骨愈合明顯受損，血腫內(nèi)IL-1β、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子及趨化因子CXCL1和MCP-1的濃度明顯升高，單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增多。

　　結(jié)果說(shuō)明：早期炎癥階段中性粒細(xì)胞的抑制會(huì)造成骨愈合受損，強(qiáng)調(diào)了早期免疫反應(yīng)程度和中性粒細(xì)胞的募集是啟動(dòng)下游愈合反應(yīng)形成良好骨再生的關(guān)鍵。中性粒細(xì)胞在調(diào)控成骨過(guò)程中發(fā)揮積極作用，但在一些研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)微環(huán)境中存在大量、高濃度的中性粒細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致骨愈合受損。

　　一方面因?yàn)橹行粤＜?xì)胞具有廣泛的細(xì)胞毒性，可合成、釋放ECM降解酶，如膠原酶、彈性蛋白酶等，特別是當(dāng)損傷、細(xì)菌或感染等刺激激活中性粒細(xì)胞后會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生超氧陰離子、過(guò)氧化氫和次氯酸，這些高細(xì)胞毒性的自由基經(jīng)胞外釋放后可導(dǎo)致組織損傷[14];另一方面中性粒細(xì)胞還可合成腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-17等多種炎性細(xì)胞因子抑制BMSCs的成骨分化[15]。

　　TNF-α誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，參與破骨相關(guān)信號(hào)通路RANKL-OPG-RANK與破骨前體細(xì)胞的表面受體—RANK結(jié)合誘導(dǎo)其向破骨細(xì)胞分化，造成骨質(zhì)破壞性吸收;IL-17增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子IL-6的表達(dá)引發(fā)炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和DC分泌導(dǎo)致軟骨發(fā)生吸收的基質(zhì)蛋白酶，同時(shí)可協(xié)同TNFα誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活化。人中性粒細(xì)胞與BMSC共培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)：高濃度的中性粒細(xì)胞導(dǎo)致BMSC細(xì)胞數(shù)量減少，堿性磷酸酶活性降低。意味著大量中性粒細(xì)胞的存在可能通過(guò)抑制BMSCs合成ECM導(dǎo)致骨愈合受損,表明在早期炎性反應(yīng)中對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)控可有效緩解急性炎癥、減少促炎因子的釋放，抑制破骨細(xì)胞的活化減少炎性骨吸收促進(jìn)組織愈合[14]。

　　2.3中性粒細(xì)胞清除

　　中性粒細(xì)胞完成抗菌功能后發(fā)生凋亡，凋亡的中性粒細(xì)胞被骨駐留巨噬細(xì)胞和DC吞噬、清理。組織中凋亡中性粒細(xì)胞的清除有助于炎癥的消退，促進(jìn)愈合和修復(fù)。當(dāng)巨噬細(xì)胞吞噬凋亡中性粒細(xì)胞后基因會(huì)重新編排使其向M2型極化以啟動(dòng)抗炎反應(yīng)[16]，其特征是合成TGFβ和IL-10，并減少I(mǎi)L-23的合成。

　　IL-23的產(chǎn)生減少導(dǎo)致G-CSF的分泌降低，負(fù)向反饋IL-23/IL-17/G-CSF軸減少外周血循環(huán)的中性粒細(xì)胞數(shù)量。中性粒細(xì)胞體內(nèi)生存時(shí)間較短，若中性粒細(xì)胞死亡后不能被具有吞噬功能的巨噬細(xì)胞及時(shí)清理，大量堆積的凋亡細(xì)胞會(huì)擴(kuò)大中性粒細(xì)胞募集信號(hào)，導(dǎo)致促炎信號(hào)高表達(dá)，使局部成纖維細(xì)胞增殖、上皮細(xì)胞增生形成纖維結(jié)締組織導(dǎo)致骨愈合不連，甚至發(fā)生繼發(fā)性壞死[10,17]。

　　3.巨噬細(xì)胞的雙重調(diào)節(jié)作用

　　3.1巨噬細(xì)胞極化調(diào)控組織修復(fù)

　　中性粒細(xì)胞分泌的IL-6和CCL2招募單核/巨噬細(xì)胞到損傷部位，巨噬細(xì)胞是一類(lèi)具有可塑性的先天免疫細(xì)胞，在清除壞死/凋亡細(xì)胞和入侵的病原體方面起著關(guān)鍵作用，促進(jìn)炎癥消退、組織穩(wěn)態(tài)平衡和損傷修復(fù)。巨噬細(xì)胞在炎性反應(yīng)中其表型可隨微環(huán)境的變化而發(fā)生適應(yīng)性極化，參與調(diào)控下游骨愈合反應(yīng)。巨噬細(xì)胞主要分為M1和M2表型，M1型巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮、活性氧、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α、IL-1β和γ-IFN(IFN-γ)等炎性因子，誘導(dǎo)局部炎性反應(yīng)和促進(jìn)單核細(xì)胞向多核破骨細(xì)胞的分化造成骨組織炎性吸收，骨量丟失;M2型巨噬細(xì)胞釋放BMP-2、BMP-4、VEGF和TGF-β1等細(xì)胞因子促進(jìn)BMSC的募集、成骨向分化、血管成熟和基質(zhì)沉積[18]，同時(shí)增強(qiáng)抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)促進(jìn)炎癥消退和組織重建;高表達(dá)的IL-4通過(guò)STAT6通路上調(diào)OPG的表達(dá)抑制RANKL形成，減輕骨質(zhì)破壞、促進(jìn)新骨形成[19]。

　　損傷后3~7d急性炎癥逐漸消退，血腫機(jī)化形成肉芽組織，肉芽組織內(nèi)浸潤(rùn)大量的BMSC在BMP-2、TGF-β1等細(xì)胞因子的作用下成骨分化為成骨細(xì)胞，分泌ECM并逐漸礦化;周?chē)�血管�?nèi)皮細(xì)胞在重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB和VEGF細(xì)胞因子誘導(dǎo)下遷入尚未礦化的細(xì)胞外膠原基質(zhì)中形成新生血管，為骨組織重建血運(yùn)、促進(jìn)骨修復(fù)[18]。M1巨噬細(xì)胞促進(jìn)BMSC遷移，而M2巨噬細(xì)胞顯著增加BMSC活性、增殖和成骨分化，適當(dāng)?shù)腗1/M2比例有利于骨形成。

　　當(dāng)M1/M2極化平衡出現(xiàn)失調(diào)時(shí)，過(guò)度的M2型極化會(huì)引起慢性炎性反應(yīng)，甚至缺損區(qū)被纖維組織包裹，造成骨愈合不連;M1向過(guò)度極化將導(dǎo)致炎性反應(yīng)延長(zhǎng)，造成骨組織遷延不愈或不愈合。免疫微環(huán)境中巨噬細(xì)胞精確極化對(duì)良好的骨整合至關(guān)重要。缺乏巨噬細(xì)胞的小鼠會(huì)出現(xiàn)骨骼生長(zhǎng)遲緩、骨痂形成較小、基質(zhì)礦化減少，骨缺損區(qū)內(nèi)新形成纖維組織增多，在骨愈合過(guò)程中巨噬細(xì)胞對(duì)BMSC的調(diào)控充當(dāng)著關(guān)鍵作用[20]。

　　3.2NACHT,LRR和PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)炎性小體對(duì)骨愈合的影響NLRP3炎性小體由NLRP3、ASC和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-1這3個(gè)部分組成，在先天免疫系統(tǒng)中起重要作用。NLRP3炎性小體活化是宿主抵御組織損傷和病原體入侵的第一道防線(xiàn)。

　　NLRP3主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，但激活的NLRP3炎性小體通常存在于M1巨噬細(xì)胞。當(dāng)受體NLRP3識(shí)別病原體相關(guān)分子模式或危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，NLRP3與ASC結(jié)合激活caspase-1的活化，促進(jìn)pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。LATZ等[21]闡述NLRP3炎癥小體不僅激活I(lǐng)L-1β的分泌，而且還促進(jìn)了其他免疫細(xì)胞的募集。依賴(lài)于NLRP3的IL-1β的分泌將誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為致炎表型(M1)，并放大Th1和Th17應(yīng)答，從而構(gòu)成連接先天和獲得性免疫應(yīng)答的正反饋環(huán)路。

　　4.T細(xì)胞介導(dǎo)骨愈合

　　缺乏淋巴細(xì)胞的小鼠可能出現(xiàn)骨折愈合延遲或加速愈合兩種相反現(xiàn)象[25]，不同亞群的T細(xì)胞在骨修復(fù)中發(fā)揮各自的功能，其中CD8+T延緩骨折愈合。活化的T細(xì)胞增強(qiáng)RANKL、IFNγ、TNF-α和OPG的表達(dá)，RANKL通過(guò)RANK-RANKL信號(hào)途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨吸收;IFN-γ誘導(dǎo)Runx2下調(diào)并促進(jìn)TNF-α介導(dǎo)的BMSC凋亡;TNF-α可抑制BMSC中NF-κB信號(hào)，將IFN-γ激活的非凋亡Fas轉(zhuǎn)化為caspase8/3相關(guān)的凋亡信號(hào)，導(dǎo)致BMSC凋亡[26]。PACIFICI等[27]指出缺乏淋巴細(xì)胞的RAG−/−小鼠因微環(huán)境中較低的促炎細(xì)胞因子濃度加速骨再生。

　　在γσT細(xì)胞受體TCR基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)：骨折處產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、IL-6水平顯著降低，II型膠原蛋白、BSP和BMP-2相關(guān)成骨基因表達(dá)增加，說(shuō)明當(dāng)T細(xì)胞缺乏時(shí)，小鼠機(jī)體低炎性反應(yīng)有利于骨愈合[28]。CD4+T細(xì)胞可分化為多種亞型的T細(xì)胞，根據(jù)抗原提呈細(xì)胞(APC)上主要組織相容性復(fù)合體(MHC)II類(lèi)分子呈遞給它們的多肽的不同，可以分化為T(mén)h1、Th2和Th17亞群。Th1細(xì)胞的分化受IL-2、IL-12和IFN-γ的誘導(dǎo)，其主要效應(yīng)細(xì)胞因子是IFN-γ和TNF-α，Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞和誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG;Th2細(xì)胞由IL-4誘導(dǎo)分化，其主要效應(yīng)細(xì)胞因子為IL-4、IL-5和IL-13。Th2細(xì)胞招募嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞及介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE和IgG[19]。

　　Th17細(xì)胞是T輔助細(xì)胞的發(fā)育獨(dú)特類(lèi)型，在急性炎癥早期，Th17細(xì)胞可在中性粒細(xì)胞釋放的趨化因子CCL2和CCL20作用下向骨愈合區(qū)域募集，大量募集的Th17使機(jī)體獲得性免疫反應(yīng)加強(qiáng)，活化的Th17細(xì)胞表達(dá)IL-17激活DC細(xì)胞釋放G-CSF誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞聚集，造成持續(xù)性炎性反應(yīng)，影響B(tài)MSC募集及成骨分化，最終導(dǎo)致骨愈合延遲或損傷。DIXIT等[30]使用抗IL-17治療雌性小鼠骨質(zhì)疏松發(fā)現(xiàn)：抗IL-17治療具有抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化、逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞衰老導(dǎo)致的炎性反應(yīng)的效果，對(duì)卵巢切除(OVX)小鼠骨量減少有保護(hù)作用。對(duì)骨微環(huán)境中炎性因子IL-17的靶向治療可以促進(jìn)新骨再生、增強(qiáng)成骨標(biāo)志物的表達(dá)、降低損傷部位的氧化應(yīng)激。

　　5小結(jié)

　　骨愈合是免疫系統(tǒng)和骨組織相互耦聯(lián)、調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，早期炎性反應(yīng)是他們之間發(fā)生聯(lián)系的紐帶。損傷或感染激活固有免疫反應(yīng)、大量免疫細(xì)胞遷入微環(huán)境啟動(dòng)骨愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)。中性粒細(xì)胞作為最早出現(xiàn)的免疫細(xì)胞，不僅參與急性炎癥的調(diào)節(jié)，還通過(guò)釋放IL-6和CCL2募集巨噬細(xì)胞，微環(huán)境中募集的巨噬細(xì)胞通過(guò)表型間的轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)從血管的新生到成熟，從早期的促炎狀態(tài)到后期愈合階段的轉(zhuǎn)變;同時(shí)M1型巨噬細(xì)胞以分泌細(xì)胞因子的形式調(diào)控淋巴細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)更多的趨化因子招募循環(huán)系統(tǒng)中性粒細(xì)胞的聚集，延長(zhǎng)或加重炎性反應(yīng)影響骨愈合。

　　對(duì)骨愈合過(guò)程中免疫細(xì)胞間協(xié)同或拮抗作用的不斷深入研究有希望成為骨免疫學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ难芯糠较颉Ｍㄟ^(guò)深入認(rèn)識(shí)免疫細(xì)胞在骨再生中的生物學(xué)意義，為我們今后研發(fā)具有免疫調(diào)節(jié)能力的骨替代材料提供了更好的靶向治療思路，有利于促進(jìn)骨形成，實(shí)現(xiàn)早期和長(zhǎng)期穩(wěn)定的骨愈合，提高植入材料的成功率及骨再生率。

　　參考文獻(xiàn)

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　　作者：李驍綜述，唐正龍△，田艾審校