一、引言

　　在聯合抗逆轉錄病毒治療時代，艾滋病相關的機會性感染已得到有效控制，惡性腫瘤已成為人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者死亡的主要原因，其中 HIV 感染相關淋巴瘤 (HAL) 已成為美國等發達國家 HIV 感染者中最常見的惡性腫瘤之一｡目前，針對 HAL 的治療方案已經取得了一些進展，包括化療､單克隆抗體治療和干細胞移植等｡然而復發難治 HAL 病例的治療仍然充滿挑戰｡本文基于我國臨床實踐，同時結合國內外最新研究，聚焦 HAL 預后評估及治療方面的最新進展，以及該領域面臨的挑戰和需求，旨在探索更科學規范的方法來管理 HAL 患者｡即使接受規范的聯合抗逆轉錄病毒治療 (cART),HIV 感染者中 HAL 發生率仍高達 35% 左右。

　　二、HAL 的臨床特征及分類

　　2.1 HAL 的臨床特征

　　HAL 人群較普通非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 人群更為年輕，其臨床表現復雜，具有侵襲性高､腫瘤負荷大､結外病變頻發､病變部位不典型等特點｡HAL 常以無痛性進行性增大的腫塊為典型的癥狀，除頸部､腋窩及腹股溝淋巴結等常見發病部位外，部分首發于乳腺､口腔､頜面部等罕見部位｡HAL 患者的主要病理生理特征是持續病毒血癥和深度免疫抑制，診斷時 HAL 患者的中位 CD4⁺T 細胞計數常較低 ，相較于普通 NHL,HAL 與 MYC 基因突變､BCL-6 重排､Ki-67 指數 > 80% 相關，侵襲性強，臨床預后不佳。

　　2.2 HAL 的病理分型

　　HAL 包括多個高度異質的亞型｡最常見的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 約占所有 HAL 患者的 45%｡我國多中心回顧性研究分析發現，HAL 患者中 HIV 相關 DLBCL 占 HAL 的 67.1%, 比例明顯高于歐美地區｡在 HIV 感染者中，伯基特淋巴瘤 (BL) 發病率也明顯增加，成為 HAL 第二常見的病理亞型，占 25% - 40%｡原發性中樞神經系統淋巴瘤 (PCNSL) 這一具有高度侵襲性的罕見腫瘤在 HAL 中占比也高達 12% - 15%｡HIV 相關漿母細胞淋巴瘤 (PBL)､外周 T 細胞淋巴瘤 (PTCL) 和自然殺傷 / T 細胞淋巴瘤 (NK/TCL) 等 NHL 的罕見病理類型，在 HIV 感染者中僅有少量病例報道。

　　三、HAL 的預后與評估

　　HAL 患者是高度異質的群體，對其進行分型和預后評估能為制訂個體化治療方案提供依據，對于優化患者治療方案､提升生存質量和預后具有重要意義｡雖然國際預后指數 (IPI) 評分是一種被廣泛應用于 NHL 患者的預后評估工具，但由于 HAL 具有高度異質的遺傳特征及區別于一般 NHL 的臨床特征，IPI 評分評估 HAL 人群的預后具有局限性，急需尋找準確､可靠和可及的新型預后指標｡ CD4⁺T/CD8⁺T、HIV 病毒載量、淋巴細胞 / 單核細胞、β₂ - 微球蛋白、血紅蛋白與紅細胞分布寬度的比值 (Hb/RDW) 等指標，聯合 IPI 評分后，均不同程度地提高了 IPI 預后模型的準確率。

　　在 HAL 中，除了分子標記物外，還有其他因素可能影響患者的預后，例如免疫狀態､微環境因素等，這些因素的綜合考慮將有助于建立更準確的預后模型｡因此，未來的研究應該著重于探索這些因素，并將其納入 HAL 預后評估的綜合模型中，以提高對 HAL 患者預后評估的準確性和個體化治療水平。

　　四、HAL 的治療

　　4.1 cART: 早期､聯合､規范

　　cART 是指通過 3 種或 3 種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病的療法｡化療聯合 cART 的應用使 HAL 患者的預后有了明顯的改善｡研究表明，cART 的使用會降低 HAL 患者的 Ki-67 指數，并且通過影響工程化 T 細胞受體 (TCR) 克隆性增強 T 細胞對腫瘤的殺傷作用，因此盡早使用 cART 對控制 HIV 感染和腫瘤進展具有重要意義｡值得注意的是，抗病毒藥物與部分化療藥物存在藥物間相互作用，可能誘發不良反應或者降低療效｡比如，化療藥物長春新堿與 cART 治療藥物替諾福韋、阿扎那韋之間可能存在藥物相互作用，易導致嚴重低鉀血癥、近端腎小管功能障礙及神經毒性等不良反應｡因此，與化療藥物聯用時推薦選用二代非核苷類逆轉錄酶抑制劑 (NNRTIs) 加整合酶抑制劑為基礎的 cART 方案。

　　4.2 化療：高強度､短療程､中樞預防

　　HAL 的治療方案包括化療､單克隆抗體和干細胞移植等｡不同亞型的 HAL 化療方案有所不同，包括 R-EPOCH (利妥昔單抗 + 依托泊苷 + 潑尼松 + 長春新堿 + 環磷酰胺 + 阿霉素)、RCHOP (利妥昔單抗 + 環磷酰胺 + 多柔比星 + 長春新堿 + 潑尼松)、CODOX-M/IVAC (環磷酰胺 + 長春新堿 + 多柔比星 + 地塞米松 + 甲氨蝶呤;異環磷酰胺 + 依托泊苷 + 阿糖胞苷 + 環磷酰胺) 等。總體而言，在進行規范的治療后，HAL 治療效果不劣于 HIV 陰性淋巴瘤患者。

　　在 HIV 相關 DLBCL 中，短療程 (4 - 6 周期) 的 R+EPOCH 方案及短療程的 R2 (雙倍劑量的利妥昔單抗)-EPOCH 與調整劑量的 R+DA-EPOCH 方案的生存獲益相當 (5 年無進展生存率：64.3%;5 年總生存率：71.8%), 且不易引發骨髓抑制｡既往的研究表明，HIV 相關原發性滲出性淋巴瘤 (PEL) 患者對 CHOP 方案的完全緩解 (CR) 率只有 10%, 而對甲氨蝶呤、ACVBP (阿霉素 + 環磷酰胺 + 長春地辛 + 博來霉素 + 潑尼松) 等強化治療方案的 CR 率為 14.3%, 提示與 CHOP 方案相比，強化療方案可能對 PEL 患者更有效｡在成人 HIV 相關 BL 中，采用 R-CyBorD (利妥昔單抗 + 環磷酰胺 + 硼替佐米 + 地塞米松) 的間歇低劑量化療方案，部分緩解 (PR) 率達 78%, 治療相關死亡率為 6%, 治療相關不良反應發生率為 6%｡考慮到體弱和老年患者對高強度化療的耐受性較差，減低劑量化療作為一種有效而相對溫和的備選治療策略，在體弱和老年 HAL 患者中具有一定的治療潛力｡兒童 HIV 相關 BL 患者在接受 12 個周期的間歇低劑量 CHOP 化療后完全緩解，且用藥過程中患兒各項生化指標均正常，未出現治療相關不良反應。

　　以上研究表明，高強度､短療程的化療方案或許是一種更加安全和有效的選擇｡這種方案既可以在短時間抑制疾病并達到深度緩解，又減少了患者治療相關死亡及不良事件的發生率，能夠較好地平衡療效和患者的耐受性。

　　HAL 較普通 NHL 更容易受到中樞神經系統 (CNS) 侵犯，因此 NCCN 指南推薦所有初診患者行 4 - 6 次 3 藥 (阿糖胞苷 50mg + 甲氨蝶呤 12.5mg + 地塞米松 5mg) 鞘內注射和 / 或 1 - 2 次大劑量甲氨蝶呤 (HD-MTX.3.5g/m²) 治療｡據報道相關 BL 的 CNS 侵犯率為 30% - 36%, 明顯高于一般 BL (15.4% - 16%)｡劑量減少的 CODOX-M/IVAC-R 方案聯用鞘內化療，也可降低 3 - 4 級毒性反應發生率至 79%,1 年無進展生存 (PFS) 率為 69%,CR 率為 72%,2 年總生存 (OS) 率為 69%｡總體而言，在 HIV 相關的 BL 治療中，R-CODOX-M/IVAC 方案，以及劑量減少的 CODOX-M/IVAC-R 方案聯用鞘內化療都是有效的治療策略，能在可接受的毒性水平下提高患者的生存率。

　　4.3 造血干細胞移植：一線鞏固､二線治療

　　相較于免疫正常人群，HAL 患者侵襲性淋巴瘤更易復發，復發率為 10% - 15%｡自體造血干細胞移植 (AHSCT) 是 HAL 的二線治療策略｡在復發難治的 HIV 相關 BL 的二線治療中，AHSCT 療效確切，患者 3 年 PFS 率、OS 率分別可達 63%、66%｡在小樣本的前瞻性臨床研究中，復發 / 難治性 HAL 患者在 24.8 個月的中位隨訪中，1 年和 2 年 OS 率分別為 87.3% 和 82.0%,2 年 PFS 率為 79.8%, 提示 HIV 感染并非移植的禁忌證，反而可以幫助 HIV 相關 DLBCL 患者快速獲得免疫重建｡此外由于 HIV 相關 DLBCL 相較于非 HIV 人群的高侵襲性，將自體造血干細胞移植作為高危患者的一線鞏固治療值得探索。

　　異基因造血干細胞移植 (Allo-HSCT) 也是極具潛力的 HAL 治療方案｡攜帶 CCR5Δ32 基因缺失供者的 Allo-HSCT 已成功治愈了 7 例與 HIV 相關的血液腫瘤｡在 HAL 中 Allo-HSCT 1 年 OS 率為 56.6%, 使用減低劑量預處理 (RIC) 作為預處理方案與更高的生存率相關｡在移植后，有 59.3% 的病例發生了急性移植物抗宿主病 (GVHD), 其中 37.5% 為 Ⅱ 級，6.2% 為 Ⅲ 級，沒有報告 Ⅳ 級 GVHD｡在長期隨訪中，有 24 例患者在 CR 狀態下存活，25 例死亡，其中 60% 的死亡與復發有關，12% 與感染有關，8% 與 GVHD 有關，提示 Allo-HSCT 在治療 HAL 方面顯示出一定的療效，但仍然存在一些挑戰，特別是與 GVHD 和其他并發癥相關的風險。

　　4.4 免疫治療：低毒､高效

　　4.4.1 單克隆抗體

　　利妥昔單抗聯合 CHOP 或 EPOCH 方案可提高 HAL 患者生存獲益，5 年 PFS 率高達 87.8%, 并且死亡風險降低 50%｡但在使用利妥昔單抗時，需要檢測患者 CD4⁺T 細胞計數，有研究表明在 CD4⁺T 淋巴細胞計數 < 50 個 /μL 人群中使用利妥昔單抗會進一步增加感染相關的死亡風險;且利妥昔單抗的使用還可能導致肝炎病毒再激活，對于高危人群需要預防性抗肝炎病毒治療，低危人群則需長期監測肝炎病毒 DNA 載量。

　　另外，雖然 HIV 相關 PEL 常為 CD20 陰性但 NCCN 指南仍推薦使用利妥昔單抗，一方面是因為大多數 PEL 患者同時患有多中心 Castleman 病 (MCD), 而利妥昔單抗是 MCD 的標準治療藥物;另一方面是因為利妥昔單抗可靶向清除卡西波肉瘤相關皰疹病毒感染的 B 細胞庫，減少驅動 PEL 自然進程的炎癥因子的釋放｡因此，對 HIV 相關 PEL 的一線治療方案推薦使用利妥昔單抗｡但在使用利妥昔單抗時需要警惕卡波西肉瘤的發生發展｡由于 PBL 表面高表達 CD38, 也有學者嘗試將 CD38 單抗達雷妥尤單抗 (Daratumumab) 應用于 PBL｡據報道，HIV 相關 PBL 患者在接受 6 周期的 Daratumumab 聯合 EPOCH 后達到了 CR, 并且持續了 17 個月，提示 CD38 單抗聯合 EPOCH 方案對 HIV 相關 PBL 具有潛在療效。

　　4.4.2 免疫檢查點抑制劑

　　程序性死亡受體 1 (PD-1) 抑制劑阻斷 PD-1 和配體 PD-L1 之間的相互作用，作為二線治療不僅能靶向 HIV 相關腫瘤表面高表達的 PD-1, 還可以促進機體免疫重建｡根據美國國家癌癥研究所的回顧性研究結果，單獨使用 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗 (Pembrolizumab) 治療的 4 例 HIV 相關 DLBCL 患者中，1/2 的患者在接受 6 周期治療后達到 PR,1/4 的患者在接受 7 周期治療后疾病穩定 (SD),1/4 的患者在接受 3 周期治療后因骨髓浸潤而死亡｡這項研究初步證明了 Pembrolizumab 在復發難治性 HIV 相關 DLBCL 患者中的安全性。

　　4.4.3 嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 治療

　　CAR-T 療法可通過對 T 細胞進行基因修飾和改造，使其能夠識別并靶向結合腫瘤細胞表達的特定抗原，從而實現對靶細胞的清除，目前已被批準用于治療二線及以上復發難治性 B 細胞淋巴瘤｡但對于 HAL, 目前的數據集中于病例報道，因為 HIV 感染者并未被納入關鍵試驗｡截至目前，共有 6 例接受 CD19 CAR-T 治療的 HAL 患者的病例報道｡其中 3 例患者達 CR,1 例患者達 PR｡盡管有 4 例患者出現了細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或 3 - 4 級的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 (ICAN), 但程度相對較輕｡這一結果表明 CAR-T 細胞療法在 HAL 患者中可能具有一定療效，但在治療過程中仍需注意免疫相關的不良反應｡隨著研究的進展，更多的數據將有助于評估 CAR-T 療法在治療 HAL 中的長期效果和安全性。

　　4.5 靶向治療：抗腫瘤､清除 HIV 儲存庫

　　抗體藥物偶聯藥物 (ADC) 維布妥昔單抗 (BV) 由抗 CD30 單克隆抗體和細胞毒性藥物組成，既能有效控制淋巴瘤，還能控制 HIV 感染｡BV 靶向清除 HIV 的機制可能是基于抑制性微環境中 HIV 潛伏感染的 CD4⁺T 細胞常過表達，體外試驗已證明可明顯降低外周血單核細胞的 HIV-1 的病毒載量，可能對清除潛伏 HIV 感染具有積極作用｡個案報道中 HIV 相關 PEL 患者在接受 6 個療程包含 BV 的 cART 后達 CR,17 個療程后 CD4 T 細胞計數增至 448 個 /μL 且 HIV 病毒載量降至低于檢測限｡但由于 BV 無法透過血腦屏障，患者中樞神經系統復發的風險并未降低，因此在使用 BV 時需啟動中樞神經系統預防｡組蛋白脫乙酰酶抑制劑沃里諾司特 (VOR) 不僅能增強 CD20 單抗和細胞毒性化療藥物的抗腫瘤作用，還可誘導 EB 病毒陽性或人類皰疹病毒 - 8 (HHV-8) 陽性腫瘤的病毒溶解，有助于清除 HIV 儲存庫｡雖然既往研究表明 VOR+R-EPOCH 在初診的 HIV 相關 DLBCL 中安全有效，然而在更大規模的研究中，VOR 并未展現出明顯的療效優勢，而且伴隨著更多的不良事件。

　　五、總結與展望

　　HAL 在 HIV 感染者中的發病率明顯增加，其侵襲性強､進展迅速，是 HIV 感染者死亡率增加的主要原因｡病毒學､生化､病理､基因等相關檢測指標與 HAL 患者的預后密切相關，將這些指標與 IPI 評分結合有利于篩選出高風險､預后差的患者，為制訂個性化治療方案提供了依據｡但 HAL 病例數較少，且受地域､經濟因素､地方醫療水平差異的影響，如何篩選出準確可靠的生物學指標并建立有效的多參數 HAL 風險預測模型仍需進一步探索。

　　接受規范的 cART 后 HAL 患者生存獲益與 NHL 相當｡但在治療過程中，仍需要注意藥物間相互作用､CNS 是否受累，以及患者的免疫重建狀況｡由于 HAL 較一般 NHL 更易復發，且 HAL 人群免疫低下，存在多種合并癥，因而復發難治性及老年､虛弱人群的 HAL 是治療的難點｡免疫治療和靶向治療是治療 HAL 的新方向，部分藥物在抗腫瘤的同時還能減少 HIV 儲存庫｡但由于這些研究納入的樣本量較少，還需通過前瞻性､多中心､多病例的隊列研究進行驗證｡此外，由于 HAL 細胞模型及動物模型建立困難，HAL 的基礎研究進展緩慢，HAL 的遺傳特征､免疫微環境狀況等都未被完全認識，限制了對其治療機制的深入理解及針對性治療方法的開發｡開展多中心､大樣本的臨床實驗､爭取跨學科合作及加大 HAL 基礎研究投入是解決這一問題的關鍵。

劉 怡;劉 耀,重慶大學醫學院;重慶大學附屬腫瘤醫院,202501