早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病以往稱之為晶狀體后纖維增生癥 (retrolental fibroplasia)。1942 年由 Terry 首先報道，本病的顯著特點是晶狀體后有白色纖維組織增生故得此名。1984 年被正式命名為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病 (ROP)。ROP 是視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常的雙側(cè)眼病，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜缺血、新生血管形成、增生性視網(wǎng)膜病變，最后導致視網(wǎng)膜瘢痕、玻璃體出血、甚至視網(wǎng)膜脫離。

　　一、發(fā)病機制

　　在胚胎早期視網(wǎng)膜沒有血管，由玻璃體動脈供應營養(yǎng)。胎齡 4 個月時視網(wǎng)膜血管由視盤開始發(fā)育，逐漸向周邊發(fā)展。胎齡 8 個月時血管發(fā)育到達鼻側(cè)周邊部分，直至胎兒足月，視網(wǎng)膜顳側(cè)血管才發(fā)育成熟。因此，早產(chǎn)嬰兒其周邊視網(wǎng)膜血管尚未發(fā)育，存在著血管未發(fā)育區(qū)域。這是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)病基礎。早產(chǎn)兒胎齡越小，視網(wǎng)膜血管發(fā)育越不成熟。

　　血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)：目前認為高濃度氧療時，動脈血氧分壓超過正常，未成熟的視網(wǎng)膜血管由于沒有基質(zhì)和外層細胞的支持，血管強烈收縮無灌注，幾分鐘后完全閉鎖，不會重新開放。視網(wǎng)膜血管收縮使周邊視網(wǎng)膜的無血管區(qū)形成低氧狀態(tài)，釋放體液因子包括促進血管形成，從而導致新生血管產(chǎn)生。而 Pierce 等研究發(fā)現(xiàn)，高氧狀態(tài)能使 VEGF 的表達下降，正因為 VEGF 的表達下降，從而有潛在的防止血管增生的作用。但是回到正常氧濃度環(huán)境中，未血管化的視網(wǎng)膜相對缺氧，又導致了 VEGF 大量產(chǎn)生，形成新生血管甚至出血和滲出。

　　氧自由基：隨著分子生物學的迅速發(fā)展，“氧自由基損傷” 已被多數(shù)人接受，在缺氧或過度給氧的狀態(tài)下，產(chǎn)生過多的氧自由基團，導致反應性氧化產(chǎn)物過多而發(fā)生氧化損傷。

　　其他細胞因子：除了活性氧 - 抗氧化系統(tǒng)，還有多種細胞因子、一氧化氮 (NO)、黏附因子等參與高氧損傷機制。Ghiso 等在人視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮細胞的試驗中證實，NO 抑制缺氧誘導 VEGF 基因表達，并呈劑量依賴型和時間相關性，提示 NO 在 ROP 的發(fā)病中可能起到一定作用。Lashkari 等檢測 ROP 患兒視網(wǎng)膜下液肝細胞生長因子 (HGF) 的含量以及晶體后纖維膜上相應受體的表達，發(fā)現(xiàn) ROP 5 期患兒的 HGF 含量較對照組明顯升高，并且在纖維膜上檢測到其受體。

　　梭形細胞學說：周邊視網(wǎng)膜無血管區(qū)存在著原始梭形細胞，它們是視網(wǎng)膜毛細血管的前身，在子宮內(nèi)低氧環(huán)境下，梭形細胞增殖成條索塊，條索塊進一步管道化形成毛細血管。當早產(chǎn)兒突然暴露于高氧環(huán)境時，梭形細胞受損，刺激血管增生，先是視網(wǎng)膜內(nèi)層發(fā)生新生血管，血管逐漸從視網(wǎng)膜內(nèi)長到視網(wǎng)膜表面，進而延伸至玻璃體中。新生血管都伴有纖維組織，纖維血管膜沿玻璃體前面生長，在晶體后方形成晶體后纖維膜，膜的收縮將周邊視網(wǎng)膜拉向眼球中心，重則引起視網(wǎng)膜脫離。

　　盡管有以上學說，但 ROP 的發(fā)病機制目前仍尚未完全明了，需要進一步研究和探討。

　　二、病因?qū)W研究

　　孕周和出生體重：早產(chǎn)、低出生體重已被認為是 ROP 的主要危險因素。在美國多中心研究所的一項研究中，出生體重低于 1000g 的早產(chǎn)兒中有 81.6% 發(fā)生，體重在 1000~1250g 的早產(chǎn)兒中有 46.9% 發(fā)生視網(wǎng)膜功能紊亂。胎齡越小，情況就越嚴重。意大利 ROP 研究小組的研究結果顯示，胎齡越小，體重越輕，的發(fā)病率就越高。Rekha 等在對 100 例早產(chǎn)兒進行 ROP 的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，出生體重 < 1500g 的早產(chǎn)兒的發(fā)病率為 47.3%，而 < 1000g 的早產(chǎn)兒可高達 73.3%，胎齡為 28~29、~31、~33 周的早產(chǎn)兒 ROP 的發(fā)病率分別是 83%、60%、50%。胎齡和出生體重與 ROP 的發(fā)生成負相關。廖瑞端等通過對早產(chǎn)兒閃光視網(wǎng)膜電圖的檢測發(fā)現(xiàn)，胎齡與視網(wǎng)膜電圖的 b 波振幅呈正相關，而低體重兒的視桿反應、最大反應和視錐反應 b 波振幅均低于正常體重兒，說明早產(chǎn)低體重會影響出生后視網(wǎng)膜的發(fā)育。

　　氧濃度、通氣方式和吸氧時間：早產(chǎn)低體重兒由于呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟，通氣和換氣功能障礙，生后給予一定量的氧氣吸入才能提高血氧濃度，減少腦缺氧，維持生命，但吸氧卻導致 ROP 發(fā)生率的上升。

　　吸氧濃度與 ROP 的發(fā)生呈正相關。吸氧濃度每增加，的發(fā)生率增加 7.8%。吸入氧濃度在 60% 以上比 40% 以下發(fā)生 ROP 危險高 2.29 倍。另外，對 ROP 患兒的危險因素分析中發(fā)現(xiàn)，通氣方式與 ROP 形成也有關系。

　　應用面罩或頭罩給氧的患兒發(fā)生 ROP 的可能性較小，而持續(xù)正壓給氧 (CPAP) 或機械通氣易導致 ROP 的發(fā)生，這是因為 CPAP 給氧或機械通氣氧濃度較高的緣故。因此，對于接受 40% 以上氧濃度治療的早產(chǎn)低體重兒應警惕視網(wǎng)膜病的發(fā)生。

　　吸氧時間與 ROP 的發(fā)生同樣呈正相關。周宇芳的研究發(fā)現(xiàn)，吸氧時間 > 14d 比吸氧時間 < 7d ROP 發(fā)生危險性大 1.53 倍。

　　氧分壓：目前認為氧分壓的波動會導致 ROP 的發(fā)生。Askie 等的研究發(fā)現(xiàn)，動脈血氧分壓 (PaO2) 波動越大 (尤其是生后第 1 周內(nèi))，發(fā)生率越高，程度越重。血氧濃度的突然降低比逐漸降低更易發(fā)生 ROP。

　　遺傳因素：在有些沒有吸過氧的早產(chǎn)兒當中，也有部分發(fā)生 ROP。在 20 世紀 90 年代就有人做了有關遺傳的觀察，他們發(fā)現(xiàn)不同種族人群中 ROP 的發(fā)病率不同。非洲和南美的黑人比白種人的發(fā)病率低;阿拉斯加本土人的發(fā)病率比非本土人要低。表明遺傳、社會經(jīng)濟和飲食等多方面因素參與了 ROP 的發(fā)病。

　　Norrie 病基因研究為 ROP 的研究提供了參考。Shastry 等的研究發(fā)現(xiàn)，例重度 ROP 患兒有 4 例患兒家長有 Norrie 病基因的第三外顯子突變;在 100 例進展期 ROP 患兒中有 2 例患兒的 Norrie 病基因的第一外顯子 CT 重復片段有插入或缺失現(xiàn)象。Hiraoka 等指出，病的基因突變與進展期 ROP 的 3% 有關聯(lián)。Haider 等對 Shastry 證明有基因突變的早產(chǎn)兒的觀察發(fā)現(xiàn)，那些突變的基因與進展期 ROP 沒有關聯(lián)。是否有其他的基因與 ROP 的發(fā)病有關，有待進一步研究。

　　ROP 發(fā)生還存在性別差異，有研究報道男性的發(fā)病率是女性的 2 倍。

　　其他可能因素：

　　微量元素：人體中的微量元素參與各種金屬酶的組成，與 ROP 的發(fā)病也有一定的關系。銅的缺乏可導致視網(wǎng)膜組織抵抗氧化損傷的作用減弱，削弱抗氧化酶的活性;此外，銅的缺乏還能增加血栓素 A2 (TXA2) 的合成，同時降低前列腺素 I2 (PGI2) 的合成，從而導致視網(wǎng)膜血管持續(xù)收縮，進一步使視網(wǎng)膜缺血，導致 VEGF 產(chǎn)生，形成新生血管，最終導致 ROP 的形成。另外還有研究表明，硒的缺乏可能是 ROP 發(fā)病因素之一。

　　感染：Noyola 等對 46 例德克薩斯州兒童醫(yī)院 NICU 的早產(chǎn)低體重兒進行研究發(fā)現(xiàn)，念珠菌是 ROP 發(fā)病的因素之一。

　　CO2：目前對二氧化碳的研究尚少。已有研究表明，高血二氧化碳可能與視網(wǎng)膜病有關，而 Gellen 等的回顧性臨床觀察發(fā)現(xiàn)，血二氧化碳分壓的變化和二氧化碳濃度的高低與 ROP 的發(fā)生并沒有關聯(lián)。

　　其他：其他的可能誘因有支氣管肺發(fā)育不良，輸血的次數(shù)、腸外營養(yǎng)、壞死性小腸結腸炎，母親曾用過 β 受體阻滯劑等等。

　　三、治療

　　部分 1、2 期 ROP 可自行消退，無須治療，但要觀察，如果病變發(fā)展到閾值期應該立即治療。目前的治療手段主要是以手術治療為主，藥物治療為輔。

　　藥物治療：主要為新生血管抑制劑，其機制包括抑制血管生長因子，抑制血管生長因子的活化，抑制活化信號在細胞內(nèi)的傳遞，抑制內(nèi)皮細胞和細胞外基質(zhì)相互作用以及基因抑制劑等。

　　維生素 E (VitE)：VitE 是抗氧化劑，對視網(wǎng)膜氧化損傷有一定保護作用。

　　血小板反應蛋白 (TSP)：TSP 為腫瘤抑制劑，能抑制血管形成。Shafiee 等利用 SD 大鼠 ROP 模型研究發(fā)現(xiàn)，TSP-1 及其分離肽可抑制視網(wǎng)膜血管生成，血小板來源的 TSP-1 可以抑制 ROP 微血管形成。體外實驗證實，TSP-1 成分肽能強烈抑制血管內(nèi)皮生長。

　　DR/Flk-1 抗體是受體，McLeod 等的試驗研究發(fā)現(xiàn)，該抗體在正常視網(wǎng)膜血管發(fā)育時表達不明顯，但在新生視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞強烈表達。緩慢釋放抗 DR 抗體不影響正常視網(wǎng)膜血管形成，但卻能顯著抑制高氧誘導的病理性視網(wǎng)膜血管形成及玻璃體內(nèi)新生血管化過程。

　　血管擴張劑：有學者發(fā)現(xiàn)在 ROP 形成初期，尼莫地平、銀杏酮或潘生丁這三種血管擴張劑均可顯著抑制 ROP 新生血管生成。以上藥物仍然處于試驗研究階段，臨床需要進一步觀察。

　　手術治療：主要是激光和冷凝，機制是破壞外周視網(wǎng)膜無血管區(qū)，減少 VEGF 的分泌，從而延緩和阻斷新生血管纖維化增殖。適用于閾值 ROP。

　　冷凝治療：CRYO-ROP 小組研究表明，對閾值 ROP 進行視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)的連續(xù)冷凝治療，可使 50% 病例免于發(fā)展到嚴重影響視力的 4 期期，但是并發(fā)癥較多。

　　激光光凝治療：與冷凝相比，光凝對 Ⅰ 區(qū) ROP 效果好，對 Ⅱ 區(qū)病變療效相似，并可以減少玻璃體出血、球結膜水腫和眼內(nèi)炎癥。目前多主張采用二極管激光治療，因為其穿透性強，不易被屈光介質(zhì)吸收，并發(fā)癥少。

　　鞏膜環(huán)扎術：若病變發(fā)展至 4 期或 5 期且可看清眼底，應采用鞏膜環(huán)扎術緩解或解除視網(wǎng)膜牽引，使網(wǎng)膜復位。

　　玻璃體切割術：對于鞏膜環(huán)扎術失敗或者發(fā)展到 5 期的，采用玻璃體切割術。但只能使網(wǎng)膜部分復位，對視功能的恢復作用不大。

　　基因治療：用載體攜帶目的基因，此載體對機體無害，并可以逃避宿主的免疫系統(tǒng)，進入細胞膜，將目的基因插入靶細胞，通過基因治療來調(diào)節(jié)參與 ROP 發(fā)生的各種細胞因子的表達。Chowers 等將攜帶 β 乳糖苷酶基因的腺病毒載體用直接注入法導入 ROP 大鼠的玻璃體中，GAL 染色顯示 β 乳糖苷酶特異性表達于治療部位，而不影響視網(wǎng)膜血管的正常發(fā)育。

　　ROP 是一種兒童致盲眼病，目前正受到社會的廣泛關注。4、5 期的 ROP 患兒即使接受手術，其視功能恢復情況仍然不佳。閾值病變的 ROP 患兒即使在接受激光或冷凝術后仍有 50% 出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離或黃斑皺襞，嚴重影響視力。5 期 ROP 患兒在接受玻璃體切割手術后雖可以達到解剖復位，但是無法達到功能復位。因此，減少 ROP 的發(fā)生最有效的措施就是早期預防和早期治療。雖然目前已有很多種預防治療手段，但是仍處于研究階段，許多問題亟待解決。

丁怡;楊紅,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院,200606